Транслокация
Содержание
Транслокация
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20
Транслока́ция — тип хромосомных мутаций, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.
Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч.
Транслокации, также как и другие хромосомные перестройки, играют роль в видообразовании, в снижении фертильности, в онкологических и врождённых наследственных заболеваниях. Различные транслокации в соматических клетках приводят к развитию лимфом, сарком, лейкозов.
Возникновение транслокаций[ | ]
Для формирования транслокации необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации: неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором паралогичной вместо гомологичной последовательности ДНК при репарации двунитевого разрыва ДНК путём гомологичной рекомбинации. Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия экзогенными факторами, такими как ионизирующее излучение или химиотерапия, а также вследствие воздействия на ДНК эндогенно образующимися свободными радикалами. Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов во время специфической соматической V(D)J рекомбинации. Двунитевой разрыв ДНК может также возникнуть в клетке, если репликационная вилка встретит какое-либо препятствие, например, в виде однонитевого разрыва ДНК или ДНК-аддукта[1].
Обозначение транслокаций[ | ]
В медицинской генетике для обозначения транслокаций используют Международную систему по цитогенетической номенклатуре человека (The International System for Human Cytogenetic Nomenclature — ISCN). Запись t(A;B)(p1;q2) обозначает транслокацию между хромосомами А и В.
Информация во вторых скобках даётся дополнительно для локализации точек разрыва внутри хромосомы А и В соответственно. Буква p означает короткое плечо хромосомы, буква q — длинное плечо, цифры после p и q относятся к нумерации хромосомных бэндов.
Для Робертсоновских транслокаций используется сокращение der или rob, например, der(13;14)(q10;q10) или rob(13;14)(q10;q10).
Реципрокные транслокации[ | ]
Реципрокные транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции, частота носительства варьирует от 1/1300 до 1/700[2][3].
Носители реципрокных транслокаций, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе.
Примерно пять процентов носителей сбалансированных транслокаций имеют врождённые аномалии развития и/или задержку развития, причём в половине таких случаев наблюдается умственная отсталость.
[attention type=yellow][/attention]Чаще всего патология связана с тем, что точка разрыва находится внутри гена или внутри его регуляторных последовательностей[4].
Аномальный фенотип может формироваться также за счёт изменения экспрессии гена за счёт так называемого эффекта положения.
Робертсоновские транслокации[ | ]
Основная статья: Робертсоновская транслокация
Кариотип при «семейном» синдроме Дауна
Робертсоновские транслокации получили своё название по имени американского исследователя Уильяма Робертсона (W. R. B. Robertson; 1881—1941), впервые описавшего такие перестройки в 1916 году при изучении кариотипов близких видов саранчовых[5].
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорождённых.
[/attention][attention type=green]
Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы.
В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно Робертсоновская транслокация с участием 21-й хромосомы, приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом.
Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга.
Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.
Роль транслокаций в онкологических заболеваниях[ | ]
В настоящее время описано около 500 рекуррентных сбалансированных хромосомных перестроек, специфически связанных с различными онкологическими заболеваниями[6]. Большую часть этих перестроек представляют реципрокные транслокации.
Изучение онкоспецифичных сбалансированных хромосомных аномалий на молекулярном уровне показало, что в их результате происходит либо дерегуляция гена (обычно повышенная экспрессия), находящегося около одной из точек разрыва, либо образуется гибридный ген из частей двух генов, ранее находившихся на разных хромосомах.
Филадельфийская хромосома[ | ]
Первой описанной структурной геномной перестройкой в соматических клетках, которая вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение — Ph.
Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл (P. Nowell) и Д. Хангерфорд (D. Hungerford), сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в лейкоцитах двух больных хроническим миелолейкозом[7].
Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелолейкоза. Также эта мутация является одной из самых распространённых при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых[8].
[attention type=red][/attention]В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) ген ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) из хромосомы 9 (участок q34) объединяется с участком BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22 (участок q11).
В новый химерный белок BCR-ABL входит участок белка ABL1, обладающий тирозинкиназной активностью, этой активностью обладает и химерный белок. В норме тирозинкиназы являются медиаторами, активируемыми связыванием факторов роста с мембранными рецепторными белками и передающими сигнал к делению на ядро, но BCR-ABL является постоянно активной формой и вызывает безудержное деление клетки[5].
Транслокации в биологической дозиметрии[ | ]
В результате воздействия ионизирующего излучения в клетках образуются двунитевые разрывы ДНК, неправильная репарация которых приводит к формированию целого спектра хромосомных нарушений, включая транслокации. Количество хромосомных аберраций строго зависит от типа ионизирующего излучения, его дозы и мощности.
Это обусловило возможность определения дозы облучения по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови или клетках костного мозга, так называемую биологическую дозиметрию.
Сбалансированные транслокации беспрепятственно передаются дочерним клеткам при митозе, их частота не меняется с течением времени, поэтому их частота в лимфоцитах может служить для ретроспективных оценок доз облучения[9].
Примечания[ | ]
- ↑ van Gent D. C., Hoeijmakers J. H., Kanaar R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection // Nat Rev Genet. — 2001. — Т. 2, № 3. — С. 196-206.
- ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Structural chromosome rearrangements in The principles of clinical cytogenetics. Eds Martha B. Keagle, Steven L.
Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
- ↑ Nielsen J, Rasmussen K. Autosomal reciprocal translocations and 13/14 translocations: a population study. Clinical genetics 1976 Sep;10(3):161-77.
- ↑ Chen W, Kalscheuer V, Tzschach A; et al. (July 2008). “Mapping translocation breakpoints by next-generation sequencing”.
Genome Res. 18 (7): 1143—9. DOI:10.1101/gr.076166.108. PMC 2493403. PMID 18326688.
- ↑ 12Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009.
- ↑ Mitelman F, Johansson B, Mertens F.
Fusion genes and rearranged genes as a linear function of chromosome aberrations in cancer. Nature genetics 2004 Apr;36(4):331-4
- ↑ Nowell P. C., Hunderford D. A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes // J Natl Cancer Inst.. — 1960. — Т. 25. — С. 85—109. — PMID 14427847.
- ↑ Zhou Y., You M.
J., Young K. H., Lin P., Lu G., Medeiros L. J., Bueso-Ramos C. E. Advances in the molecular pathobiology of B-lymphoblastic leukemia // Hum Pathol.. — 2012. — Т. 43, вып. 9. — С. 1347—1362. — PMID 22575265.
- ↑ IAEA, Cytogenetic analysis for radiation dose assessment, a manual, Technical Report Series No. 405.
International Atomic Energy Agency 2001, Vienna, Austria
Литература[ | ]
- Баранов В. С. Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. — СПб, Из-во Н-Л, 2007
- Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Из-во СО РАН, 2009.
Робертсоновские транслокации: описание, особенности и характеристики
Весь объем генетического материала заложен всего в 46 парах хромосом. А хромосомы, как известно из биологии, находятся в ядре клетки.
Здоровый человек имеет кариотип из 23 пар диплоидных хромосом. То есть 46 ХХ — хромосомный набор женщины, а 46 ХУ — мужской набор хромосом.
При разрыве какой-нибудь хромосомы, основной «носительницы» генетического кода, случаются различного рода нарушения.
Мутации присущи не только человеку. Небольшие изменения генного материала способствуют разнообразию проявления природы.
При так называемой сбалансированной транслокации изменение в хромосомах происходит без потери информации и без лишнего дублирования.
Чаще всего это случается при мейозе (делении хромосомы), кроме того, иногда части хромосом дублируются (происходит дупликация), и тогда последствия непредсказуемы. Но мы рассмотрим только робертсоновские транслокации, их особенности и последствия.
Робертсоновские транслокации — что это? Генные проблемы человечества
Вследствие разрыва хромосомы неподалеку от центромеры происходят структурные изменения в генетическом коде человека. Разрыв может быть единичным, а бывает и повторным. Одно плечо хромосомы после разрыва (чаще короткое плечо) теряется. Но попадаются случаи, когда разрыв происходит одновременно в 2 хромосомах, короткие плечи которых меняются местами.
Бывает, что подвергаются транслокации только отдельные части плеча. Но такие короткие плечи в хромосомах акроцентрического типа (в которых центромера делит хромосому на более длинное и короткое плечи) никогда не несут жизненно важной информации.
К тому же утеря таких элементов не так важна, поскольку этот наследственный материал копируется в других акроцентрических хромосомах.
Но когда отделившиеся короткие плечи срастаются с короткими плечами иного гена, а оставшиеся длинные также спаиваются между собой, то такая транслокация уже не является сбалансированной. Такие «перестановки» генетического материала — это и есть робертсоновские транслокациии.
Исследовал и описал такой вид транслокации У. Робертсон в 1916 году. И его именем и была названа аномалия. Робертсоновская транслокация может привести к развитию онкозаболевания, но может и никак не сказаться на внешнем виде и здоровье носителя. Однако ребенок в большинстве случаев, если один из родителей имеет такую транслокацию, рождается с отклонениями.
Насколько часто встречается мутация?
Благодаря усовершенствованию техники и развитию генетики как науки, сегодня можно заранее узнать, есть ли аномалии в кариотипе будущего ребенка.
Теперь появилась возможность провести статистику: насколько часто появляются генные аномалии? По современным данным, робертсоновские транслокации встречаются у одного новорожденного из тысячи.
Чаще всего диагностируется транслокация 21 хромосомы.
[/attention][attention type=yellow]
Небольшие хромосомные транслокации абсолютно ничем не угрожают самому носителю. Но когда затрагиваются важные элементы кода, ребенок может родиться мертвым или погибнуть через несколько месяцев, как, к примеру, бывает при синдроме Патау. Но синдром Патау встречается очень редко. Где-то 1 случай на 15 тысяч рождений.
В природе существуют спонтанные мутации, то есть ничем не вызванные. Но окружающая среда вносит свои коррективы в развитие генома. Некоторые факторы способствуют учащению мутационных изменений. Эти факторы принято называть мутагенными. Известны следующие факторы:
- воздействие азотистых оснований;
- чуждых ДНК биополимеров;
- прием алкоголя матерью в период беременности;
- влияние вирусов во время беременности.
Наиболее часто происходит транслокация из-за вредного воздействия облучения на организм. Влияет ультрафиолетовое излучение, протонное и рентгеновское излучение, а также гамма-лучи.
Какие хромосомы подвергаются изменениям?
Подвергаются транслокации хромосомы 13, 14, 15 и 21. Самая популярная и опасная транслокация — это робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами.
Если в результате мейоза образуется дополнительная хромосома (трисомия) у плода с такой транслокацией, ребенок родится с синдромом Дауна. Такой же прецедент возможен, если произошла робертсоновская транслокация между 15 и 21 хромосомами.
Транслокация хромосом группы D
Робертсоновская транслокация хромосом группы D затрагивает только акроцентрические хромосомы. Хромосомы 13 и 14 участвуют в транслокациях в 74% случаев и их называют несбалансированными транслокациями, которые зачастую опасных последствий для жизни не имеют.
Впрочем, есть одно обстоятельство, которое может сопутствовать подобным аномалиям.
Робертсоновская транслокация 13, 14 у мужчин может привести к нарушению фертильности такого носителя-мужчины (хромосомный набор 45 ХУ).
[attention type=green][/attention]Из-за того, что вследствие утери обоих коротких плеч вместо 2 пар хромосом чаще остается только одна, имеющая 2 длинных, гаметы такого мужчины не могут дать жизнеспособного потомства.
Такая же робертсоновская транслокация 13, 14 у женщины также снижает ее возможность родить ребенка. Месячные присутствуют у таких женщин, и все же бывали случаи, когда они рожали здоровых детей. Но статистика все же показывает, что это редкие случаи. В основном их дети нежизнеспособны.
Последствия транслокаций
Мы уже выяснили, что некоторые структурные изменения вполне нормальны и не несут угрозы. Единичная робертсоновская транслокация определяется только благодаря анализам. Но повторная транслокация в наборе хромосом следующего поколения уже опасна.
Робертсоновская транслокация 15 и 21 в сочетании с иными структурными изменениями могут быть даже плачевными. Все последствия отдельных структурных изменений кариотипа опишем более подробно. Напомним, что кариотип — это присущий индивиду набор хромосом в ядре.
Трисомии и транслокации
Кроме транслокаций, генетики выделяют такую аномалию, как трисомия в хромосоме. Трисомия означает, что кариотип плода имеет триплоидный набор одной из хромосом, вместо положенных 2 копий иногда имеет место мозаичная трисомия. То есть триплоидный набор наблюдается не во всех клетках организма.
Трисомия в сочетании с робертсоновской транслокацией приводит к очень тяжелым последствиям: таким как синдром Патау, Эдвардса и более распространенный синдром Дауна. В некоторых случаях набор таких аномалий приводит к выкидышу на ранних сроках.
Синдром Дауна. Проявления
Нужно заметить, что транслокации с участием 21 и 22 хромосом более устойчивы. Такие аномалии не приводят к летальным исходам, не являются полулетальными, но просто приводят к отклонению в развитии. Так, трисомия 21 в сочетании с робертсоновской транслокацией в кариотипе при анализе кариотипа плода — это явный «знак» синдрома Дауна, генетического заболевания.
Синдром Дауна характеризуется и физическими и умственными отклонениями. Прогноз жизни у таких людей благоприятен. Несмотря на пороки сердца и некоторые физиологические изменения скелета, их организм функционирует нормально.
Характерные признаки синдрома:
- плоское лицо;
- увеличенный язык;
- много кожи на шее, собирающейся в складки;
- клинодактилия (кривизна пальцев);
- эпикантус;
- порок сердца возможен в 40% случаев.
Люди с таким синдромом медленнее начинают ходить, произносить слова. И также учиться им сложнее, чем иным детям такого же возраста.
Все же они способны на плодотворную работу в обществе и при определенной поддержке и правильной работе с такими детьми в будущем они хорошо социализируются.
Синдром Патау
Синдром встречается реже, чем синдром Дауна, но пороков различного рода у такого ребенка очень много. Практически 80% детей с таким диагнозом погибает в течение 1 года жизни.
В 1960 году изучил эту аномалию и выяснил причины генетического сбоя Клаус Патау, хотя до него в 1657 году описал синдром Т. Бартолини. Риск подобных нарушений увеличивается у тех женщин, которые рожают ребенка после 31 года.
У таких детей многочисленные физические пороки сочетаются с тяжелым нарушением развития психомоторики. Характерны для синдрома:
- микроцефалия;
- аномальные кисти рук, часто образуются лишние пальцы;
- низко посаженные уши неправильной формы;
- заячья губа;
- короткая шея;
- узкие глаза;
- явно «запавшая» переносица;
- пороки почек и сердца;
- расщелина губы или неба;
- при беременности имеется только одна пуповинная артерия.
Небольшому числу выживших младенцев оказывается медицинская помощь. И они способны еще долго жить. Но врожденные аномалии всё-таки сказываются на характере жизни и ее непродолжительности.
Синдром Эдвардса
Трисомия хромосомы 18 на фоне транслокации приводит к синдрому Эдвардса. Этот синдром менее известен. При таком диагнозе ребенок едва доживает до полугода. Закон естественного отбора не позволит развиваться существу с многочисленными отклонениями.
В целом количество различных пороков при синдроме Эдвардса — около 150. Наличествуют пороки развития кровеносных сосудов, сердца, внутренних органов. Всегда присутствует у таких новорожденных гипоплазия мозжечка. Возможны аномалии строения пальцев рук. Очень часто проявляется такая отличительная аномалия, как деформация стопы.
Какие анализы определяют аномалии в период внутриутробного развития?
Для проведения анализа на кариотип плода необходимо получить материал – клетки плода.
Анализов несколько. Осветим, как это все происходит.
1. Биопсия ворсин хориона. Проводится анализ на 10 неделе. Эти ворсины — являются непосредственной частицей плаценты. Эта частица биологического материала все расскажет о будущем плоде.
2. Амниоцентез. С помощью иглы берется несколько клеток плода и амниотическая жидкость. Они берутся чаще всего на 16 неделе беременности, и через несколько недель пара может получить детальные сведения о благополучии ребенка.
[/attention][attention type=red]
На такой анализ направляются матери, у которых риск родить ребенка с отклонениями повышен. Обычно на генетический анализ направляют те пары, у которых:
1) были беспричинные выкидыши;
2) пара долго не могла зачать ребенка;
3) в роду присутствовали связи близкородственного характера.
Такие молодые люди, возможно, имеют робертсоновские транслокации какой-то хромосомы. И поэтому они должны заранее сделать анализ на свой кариотип, чтобы знать, какие есть шансы выносить и родить здорового ребенка.
Хромосомные транслокации
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Что такое хромосомные транслокации?
Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей.
Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей.
[attention type=yellow][/attention]Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома.
В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца.
Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.
[/attention][attention type=green]
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Что такое транслокация?
Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:
- А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
- Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца
Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.
Реципрокные транслокации
Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами
Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация
две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах
Робертсоновские транслокации
Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы
Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация
две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары
Почему возникают транслокации?
Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными.
Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.
Когда это может приводить к проблемам?
В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.
Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.
Несбалансированные транслокации
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.
Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.
Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.
Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?
- Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
- Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
- Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
- Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
- Возможно самопроизвольное прерывание беременности.
Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так.
Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.
Диагностика хромосомных транслокаций
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием.
Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком.
Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Какое отношение это имеет к другим членам семьи?
Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации.
Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям.
Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
[attention type=red][/attention]Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи.
В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.
Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Что важно помнить
- Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
- Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
- Транслокацию нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
- Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
- Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.
Транслокация
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20
Транслока́ция — тип хромосомных мутаций, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.
Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч.
Транслокации, также как и другие хромосомные перестройки, играют роль в видообразовании, в снижении фертильности, в онкологических и врождённых наследственных заболеваниях. Различные транслокации в соматических клетках приводят к развитию лимфом, сарком, лейкозов.
Возникновение транслокаций[ | ]
Для формирования транслокации необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации: неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором паралогичной вместо гомологичной последовательности ДНК при репарации двунитевого разрыва ДНК путём гомологичной рекомбинации. Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия экзогенными факторами, такими как ионизирующее излучение или химиотерапия, а также вследствие воздействия на ДНК эндогенно образующимися свободными радикалами. Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов во время специфической соматической V(D)J рекомбинации. Двунитевой разрыв ДНК может также возникнуть в клетке, если репликационная вилка встретит какое-либо препятствие, например, в виде однонитевого разрыва ДНК или ДНК-аддукта[1].
Обозначение транслокаций[ | ]
В медицинской генетике для обозначения транслокаций используют Международную систему по цитогенетической номенклатуре человека (The International System for Human Cytogenetic Nomenclature — ISCN). Запись t(A;B)(p1;q2) обозначает транслокацию между хромосомами А и В.
Информация во вторых скобках даётся дополнительно для локализации точек разрыва внутри хромосомы А и В соответственно. Буква p означает короткое плечо хромосомы, буква q — длинное плечо, цифры после p и q относятся к нумерации хромосомных бэндов.
Для Робертсоновских транслокаций используется сокращение der или rob, например, der(13;14)(q10;q10) или rob(13;14)(q10;q10).
Реципрокные транслокации[ | ]
Реципрокные транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции, частота носительства варьирует от 1/1300 до 1/700[2][3].
Носители реципрокных транслокаций, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе.
Примерно пять процентов носителей сбалансированных транслокаций имеют врождённые аномалии развития и/или задержку развития, причём в половине таких случаев наблюдается умственная отсталость.
[attention type=yellow][/attention]Чаще всего патология связана с тем, что точка разрыва находится внутри гена или внутри его регуляторных последовательностей[4].
Аномальный фенотип может формироваться также за счёт изменения экспрессии гена за счёт так называемого эффекта положения.
Робертсоновские транслокации[ | ]
Основная статья: Робертсоновская транслокация
Кариотип при «семейном» синдроме Дауна
Робертсоновские транслокации получили своё название по имени американского исследователя Уильяма Робертсона (W. R. B. Robertson; 1881—1941), впервые описавшего такие перестройки в 1916 году при изучении кариотипов близких видов саранчовых[5].
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорождённых.
[/attention][attention type=green]
Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы.
В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно Робертсоновская транслокация с участием 21-й хромосомы, приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом.
Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга.
Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.
Роль транслокаций в онкологических заболеваниях[ | ]
В настоящее время описано около 500 рекуррентных сбалансированных хромосомных перестроек, специфически связанных с различными онкологическими заболеваниями[6]. Большую часть этих перестроек представляют реципрокные транслокации.
Изучение онкоспецифичных сбалансированных хромосомных аномалий на молекулярном уровне показало, что в их результате происходит либо дерегуляция гена (обычно повышенная экспрессия), находящегося около одной из точек разрыва, либо образуется гибридный ген из частей двух генов, ранее находившихся на разных хромосомах.
Филадельфийская хромосома[ | ]
Первой описанной структурной геномной перестройкой в соматических клетках, которая вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение — Ph.
Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл (P. Nowell) и Д. Хангерфорд (D. Hungerford), сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в лейкоцитах двух больных хроническим миелолейкозом[7].
Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелолейкоза. Также эта мутация является одной из самых распространённых при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых[8].
[attention type=red][/attention]В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) ген ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) из хромосомы 9 (участок q34) объединяется с участком BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22 (участок q11).
В новый химерный белок BCR-ABL входит участок белка ABL1, обладающий тирозинкиназной активностью, этой активностью обладает и химерный белок. В норме тирозинкиназы являются медиаторами, активируемыми связыванием факторов роста с мембранными рецепторными белками и передающими сигнал к делению на ядро, но BCR-ABL является постоянно активной формой и вызывает безудержное деление клетки[5].
Транслокации в биологической дозиметрии[ | ]
В результате воздействия ионизирующего излучения в клетках образуются двунитевые разрывы ДНК, неправильная репарация которых приводит к формированию целого спектра хромосомных нарушений, включая транслокации. Количество хромосомных аберраций строго зависит от типа ионизирующего излучения, его дозы и мощности.
Это обусловило возможность определения дозы облучения по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови или клетках костного мозга, так называемую биологическую дозиметрию.
Сбалансированные транслокации беспрепятственно передаются дочерним клеткам при митозе, их частота не меняется с течением времени, поэтому их частота в лимфоцитах может служить для ретроспективных оценок доз облучения[9].
Примечания[ | ]
- ↑ van Gent D. C., Hoeijmakers J. H., Kanaar R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection // Nat Rev Genet. — 2001. — Т. 2, № 3. — С. 196-206.
- ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Structural chromosome rearrangements in The principles of clinical cytogenetics. Eds Martha B. Keagle, Steven L.
Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
- ↑ Nielsen J, Rasmussen K. Autosomal reciprocal translocations and 13/14 translocations: a population study. Clinical genetics 1976 Sep;10(3):161-77.
- ↑ Chen W, Kalscheuer V, Tzschach A; et al. (July 2008). “Mapping translocation breakpoints by next-generation sequencing”.
Genome Res. 18 (7): 1143—9. DOI:10.1101/gr.076166.108. PMC 2493403. PMID 18326688.
- ↑ 12Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009.
- ↑ Mitelman F, Johansson B, Mertens F.
Fusion genes and rearranged genes as a linear function of chromosome aberrations in cancer. Nature genetics 2004 Apr;36(4):331-4
- ↑ Nowell P. C., Hunderford D. A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes // J Natl Cancer Inst.. — 1960. — Т. 25. — С. 85—109. — PMID 14427847.
- ↑ Zhou Y., You M.
J., Young K. H., Lin P., Lu G., Medeiros L. J., Bueso-Ramos C. E. Advances in the molecular pathobiology of B-lymphoblastic leukemia // Hum Pathol.. — 2012. — Т. 43, вып. 9. — С. 1347—1362. — PMID 22575265.
- ↑ IAEA, Cytogenetic analysis for radiation dose assessment, a manual, Technical Report Series No. 405.
International Atomic Energy Agency 2001, Vienna, Austria
Литература[ | ]
- Баранов В. С. Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. — СПб, Из-во Н-Л, 2007
- Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Из-во СО РАН, 2009.
Робертсоновские транслокации: описание, особенности и характеристики
Весь объем генетического материала заложен всего в 46 парах хромосом. А хромосомы, как известно из биологии, находятся в ядре клетки.
Здоровый человек имеет кариотип из 23 пар диплоидных хромосом. То есть 46 ХХ — хромосомный набор женщины, а 46 ХУ — мужской набор хромосом.
При разрыве какой-нибудь хромосомы, основной «носительницы» генетического кода, случаются различного рода нарушения.
Мутации присущи не только человеку. Небольшие изменения генного материала способствуют разнообразию проявления природы.
При так называемой сбалансированной транслокации изменение в хромосомах происходит без потери информации и без лишнего дублирования.
Чаще всего это случается при мейозе (делении хромосомы), кроме того, иногда части хромосом дублируются (происходит дупликация), и тогда последствия непредсказуемы. Но мы рассмотрим только робертсоновские транслокации, их особенности и последствия.
Робертсоновские транслокации — что это? Генные проблемы человечества
Вследствие разрыва хромосомы неподалеку от центромеры происходят структурные изменения в генетическом коде человека. Разрыв может быть единичным, а бывает и повторным. Одно плечо хромосомы после разрыва (чаще короткое плечо) теряется. Но попадаются случаи, когда разрыв происходит одновременно в 2 хромосомах, короткие плечи которых меняются местами.
Бывает, что подвергаются транслокации только отдельные части плеча. Но такие короткие плечи в хромосомах акроцентрического типа (в которых центромера делит хромосому на более длинное и короткое плечи) никогда не несут жизненно важной информации.
К тому же утеря таких элементов не так важна, поскольку этот наследственный материал копируется в других акроцентрических хромосомах.
Но когда отделившиеся короткие плечи срастаются с короткими плечами иного гена, а оставшиеся длинные также спаиваются между собой, то такая транслокация уже не является сбалансированной. Такие «перестановки» генетического материала — это и есть робертсоновские транслокациии.
Исследовал и описал такой вид транслокации У. Робертсон в 1916 году. И его именем и была названа аномалия. Робертсоновская транслокация может привести к развитию онкозаболевания, но может и никак не сказаться на внешнем виде и здоровье носителя. Однако ребенок в большинстве случаев, если один из родителей имеет такую транслокацию, рождается с отклонениями.
Насколько часто встречается мутация?
Благодаря усовершенствованию техники и развитию генетики как науки, сегодня можно заранее узнать, есть ли аномалии в кариотипе будущего ребенка.
Теперь появилась возможность провести статистику: насколько часто появляются генные аномалии? По современным данным, робертсоновские транслокации встречаются у одного новорожденного из тысячи.
Чаще всего диагностируется транслокация 21 хромосомы.
[/attention][attention type=yellow]
Небольшие хромосомные транслокации абсолютно ничем не угрожают самому носителю. Но когда затрагиваются важные элементы кода, ребенок может родиться мертвым или погибнуть через несколько месяцев, как, к примеру, бывает при синдроме Патау. Но синдром Патау встречается очень редко. Где-то 1 случай на 15 тысяч рождений.
В природе существуют спонтанные мутации, то есть ничем не вызванные. Но окружающая среда вносит свои коррективы в развитие генома. Некоторые факторы способствуют учащению мутационных изменений. Эти факторы принято называть мутагенными. Известны следующие факторы:
- воздействие азотистых оснований;
- чуждых ДНК биополимеров;
- прием алкоголя матерью в период беременности;
- влияние вирусов во время беременности.
Наиболее часто происходит транслокация из-за вредного воздействия облучения на организм. Влияет ультрафиолетовое излучение, протонное и рентгеновское излучение, а также гамма-лучи.
Какие хромосомы подвергаются изменениям?
Подвергаются транслокации хромосомы 13, 14, 15 и 21. Самая популярная и опасная транслокация — это робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами.
Если в результате мейоза образуется дополнительная хромосома (трисомия) у плода с такой транслокацией, ребенок родится с синдромом Дауна. Такой же прецедент возможен, если произошла робертсоновская транслокация между 15 и 21 хромосомами.
Транслокация хромосом группы D
Робертсоновская транслокация хромосом группы D затрагивает только акроцентрические хромосомы. Хромосомы 13 и 14 участвуют в транслокациях в 74% случаев и их называют несбалансированными транслокациями, которые зачастую опасных последствий для жизни не имеют.
Впрочем, есть одно обстоятельство, которое может сопутствовать подобным аномалиям.
Робертсоновская транслокация 13, 14 у мужчин может привести к нарушению фертильности такого носителя-мужчины (хромосомный набор 45 ХУ).
[attention type=green][/attention]Из-за того, что вследствие утери обоих коротких плеч вместо 2 пар хромосом чаще остается только одна, имеющая 2 длинных, гаметы такого мужчины не могут дать жизнеспособного потомства.
Такая же робертсоновская транслокация 13, 14 у женщины также снижает ее возможность родить ребенка. Месячные присутствуют у таких женщин, и все же бывали случаи, когда они рожали здоровых детей. Но статистика все же показывает, что это редкие случаи. В основном их дети нежизнеспособны.
Последствия транслокаций
Мы уже выяснили, что некоторые структурные изменения вполне нормальны и не несут угрозы. Единичная робертсоновская транслокация определяется только благодаря анализам. Но повторная транслокация в наборе хромосом следующего поколения уже опасна.
Робертсоновская транслокация 15 и 21 в сочетании с иными структурными изменениями могут быть даже плачевными. Все последствия отдельных структурных изменений кариотипа опишем более подробно. Напомним, что кариотип — это присущий индивиду набор хромосом в ядре.
Трисомии и транслокации
Кроме транслокаций, генетики выделяют такую аномалию, как трисомия в хромосоме. Трисомия означает, что кариотип плода имеет триплоидный набор одной из хромосом, вместо положенных 2 копий иногда имеет место мозаичная трисомия. То есть триплоидный набор наблюдается не во всех клетках организма.
Трисомия в сочетании с робертсоновской транслокацией приводит к очень тяжелым последствиям: таким как синдром Патау, Эдвардса и более распространенный синдром Дауна. В некоторых случаях набор таких аномалий приводит к выкидышу на ранних сроках.
Синдром Дауна. Проявления
Нужно заметить, что транслокации с участием 21 и 22 хромосом более устойчивы. Такие аномалии не приводят к летальным исходам, не являются полулетальными, но просто приводят к отклонению в развитии. Так, трисомия 21 в сочетании с робертсоновской транслокацией в кариотипе при анализе кариотипа плода — это явный «знак» синдрома Дауна, генетического заболевания.
Синдром Дауна характеризуется и физическими и умственными отклонениями. Прогноз жизни у таких людей благоприятен. Несмотря на пороки сердца и некоторые физиологические изменения скелета, их организм функционирует нормально.
Характерные признаки синдрома:
- плоское лицо;
- увеличенный язык;
- много кожи на шее, собирающейся в складки;
- клинодактилия (кривизна пальцев);
- эпикантус;
- порок сердца возможен в 40% случаев.
Люди с таким синдромом медленнее начинают ходить, произносить слова. И также учиться им сложнее, чем иным детям такого же возраста.
Все же они способны на плодотворную работу в обществе и при определенной поддержке и правильной работе с такими детьми в будущем они хорошо социализируются.
Синдром Патау
Синдром встречается реже, чем синдром Дауна, но пороков различного рода у такого ребенка очень много. Практически 80% детей с таким диагнозом погибает в течение 1 года жизни.
В 1960 году изучил эту аномалию и выяснил причины генетического сбоя Клаус Патау, хотя до него в 1657 году описал синдром Т. Бартолини. Риск подобных нарушений увеличивается у тех женщин, которые рожают ребенка после 31 года.
У таких детей многочисленные физические пороки сочетаются с тяжелым нарушением развития психомоторики. Характерны для синдрома:
- микроцефалия;
- аномальные кисти рук, часто образуются лишние пальцы;
- низко посаженные уши неправильной формы;
- заячья губа;
- короткая шея;
- узкие глаза;
- явно «запавшая» переносица;
- пороки почек и сердца;
- расщелина губы или неба;
- при беременности имеется только одна пуповинная артерия.
Небольшому числу выживших младенцев оказывается медицинская помощь. И они способны еще долго жить. Но врожденные аномалии всё-таки сказываются на характере жизни и ее непродолжительности.
Синдром Эдвардса
Трисомия хромосомы 18 на фоне транслокации приводит к синдрому Эдвардса. Этот синдром менее известен. При таком диагнозе ребенок едва доживает до полугода. Закон естественного отбора не позволит развиваться существу с многочисленными отклонениями.
В целом количество различных пороков при синдроме Эдвардса — около 150. Наличествуют пороки развития кровеносных сосудов, сердца, внутренних органов. Всегда присутствует у таких новорожденных гипоплазия мозжечка. Возможны аномалии строения пальцев рук. Очень часто проявляется такая отличительная аномалия, как деформация стопы.
Какие анализы определяют аномалии в период внутриутробного развития?
Для проведения анализа на кариотип плода необходимо получить материал – клетки плода.
Анализов несколько. Осветим, как это все происходит.
1. Биопсия ворсин хориона. Проводится анализ на 10 неделе. Эти ворсины — являются непосредственной частицей плаценты. Эта частица биологического материала все расскажет о будущем плоде.
2. Амниоцентез. С помощью иглы берется несколько клеток плода и амниотическая жидкость. Они берутся чаще всего на 16 неделе беременности, и через несколько недель пара может получить детальные сведения о благополучии ребенка.
[/attention][attention type=red]
На такой анализ направляются матери, у которых риск родить ребенка с отклонениями повышен. Обычно на генетический анализ направляют те пары, у которых:
1) были беспричинные выкидыши;
2) пара долго не могла зачать ребенка;
3) в роду присутствовали связи близкородственного характера.
Такие молодые люди, возможно, имеют робертсоновские транслокации какой-то хромосомы. И поэтому они должны заранее сделать анализ на свой кариотип, чтобы знать, какие есть шансы выносить и родить здорового ребенка.
Хромосомные транслокации
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Что такое хромосомные транслокации?
Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей.
Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей.
[attention type=yellow][/attention]Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома.
В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца.
Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.
[/attention][attention type=green]
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Что такое транслокация?
Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:
- А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
- Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца
Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.
Реципрокные транслокации
Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами
Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация
две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах
Робертсоновские транслокации
Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы
Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация
две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары
Почему возникают транслокации?
Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными.
Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.
Когда это может приводить к проблемам?
В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.
Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.
Несбалансированные транслокации
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.
Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.
Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.
Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?
- Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
- Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
- Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
- Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
- Возможно самопроизвольное прерывание беременности.
Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так.
Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.
Диагностика хромосомных транслокаций
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием.
Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком.
Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Какое отношение это имеет к другим членам семьи?
Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации.
Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям.
Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
[attention type=red][/attention]Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи.
В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.
Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Что важно помнить
- Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
- Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
- Транслокацию нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
- Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
- Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.
Транслокация
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20
Транслока́ция — тип хромосомных мутаций, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.
Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч.
Транслокации, также как и другие хромосомные перестройки, играют роль в видообразовании, в снижении фертильности, в онкологических и врождённых наследственных заболеваниях. Различные транслокации в соматических клетках приводят к развитию лимфом, сарком, лейкозов.
Возникновение транслокаций[ | ]
Для формирования транслокации необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации: неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором паралогичной вместо гомологичной последовательности ДНК при репарации двунитевого разрыва ДНК путём гомологичной рекомбинации. Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия экзогенными факторами, такими как ионизирующее излучение или химиотерапия, а также вследствие воздействия на ДНК эндогенно образующимися свободными радикалами. Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов во время специфической соматической V(D)J рекомбинации. Двунитевой разрыв ДНК может также возникнуть в клетке, если репликационная вилка встретит какое-либо препятствие, например, в виде однонитевого разрыва ДНК или ДНК-аддукта[1].
Обозначение транслокаций[ | ]
В медицинской генетике для обозначения транслокаций используют Международную систему по цитогенетической номенклатуре человека (The International System for Human Cytogenetic Nomenclature — ISCN). Запись t(A;B)(p1;q2) обозначает транслокацию между хромосомами А и В.
Информация во вторых скобках даётся дополнительно для локализации точек разрыва внутри хромосомы А и В соответственно. Буква p означает короткое плечо хромосомы, буква q — длинное плечо, цифры после p и q относятся к нумерации хромосомных бэндов.
Для Робертсоновских транслокаций используется сокращение der или rob, например, der(13;14)(q10;q10) или rob(13;14)(q10;q10).
Реципрокные транслокации[ | ]
Реципрокные транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции, частота носительства варьирует от 1/1300 до 1/700[2][3].
Носители реципрокных транслокаций, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе.
Примерно пять процентов носителей сбалансированных транслокаций имеют врождённые аномалии развития и/или задержку развития, причём в половине таких случаев наблюдается умственная отсталость.
[attention type=yellow][/attention]Чаще всего патология связана с тем, что точка разрыва находится внутри гена или внутри его регуляторных последовательностей[4].
Аномальный фенотип может формироваться также за счёт изменения экспрессии гена за счёт так называемого эффекта положения.
Робертсоновские транслокации[ | ]
Основная статья: Робертсоновская транслокация
Кариотип при «семейном» синдроме Дауна
Робертсоновские транслокации получили своё название по имени американского исследователя Уильяма Робертсона (W. R. B. Robertson; 1881—1941), впервые описавшего такие перестройки в 1916 году при изучении кариотипов близких видов саранчовых[5].
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорождённых.
[/attention][attention type=green]
Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы.
В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно Робертсоновская транслокация с участием 21-й хромосомы, приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом.
Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга.
Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.
Роль транслокаций в онкологических заболеваниях[ | ]
В настоящее время описано около 500 рекуррентных сбалансированных хромосомных перестроек, специфически связанных с различными онкологическими заболеваниями[6]. Большую часть этих перестроек представляют реципрокные транслокации.
Изучение онкоспецифичных сбалансированных хромосомных аномалий на молекулярном уровне показало, что в их результате происходит либо дерегуляция гена (обычно повышенная экспрессия), находящегося около одной из точек разрыва, либо образуется гибридный ген из частей двух генов, ранее находившихся на разных хромосомах.
Филадельфийская хромосома[ | ]
Первой описанной структурной геномной перестройкой в соматических клетках, которая вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение — Ph.
Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл (P. Nowell) и Д. Хангерфорд (D. Hungerford), сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в лейкоцитах двух больных хроническим миелолейкозом[7].
Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелолейкоза. Также эта мутация является одной из самых распространённых при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых[8].
[attention type=red][/attention]В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) ген ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) из хромосомы 9 (участок q34) объединяется с участком BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22 (участок q11).
В новый химерный белок BCR-ABL входит участок белка ABL1, обладающий тирозинкиназной активностью, этой активностью обладает и химерный белок. В норме тирозинкиназы являются медиаторами, активируемыми связыванием факторов роста с мембранными рецепторными белками и передающими сигнал к делению на ядро, но BCR-ABL является постоянно активной формой и вызывает безудержное деление клетки[5].
Транслокации в биологической дозиметрии[ | ]
В результате воздействия ионизирующего излучения в клетках образуются двунитевые разрывы ДНК, неправильная репарация которых приводит к формированию целого спектра хромосомных нарушений, включая транслокации. Количество хромосомных аберраций строго зависит от типа ионизирующего излучения, его дозы и мощности.
Это обусловило возможность определения дозы облучения по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови или клетках костного мозга, так называемую биологическую дозиметрию.
Сбалансированные транслокации беспрепятственно передаются дочерним клеткам при митозе, их частота не меняется с течением времени, поэтому их частота в лимфоцитах может служить для ретроспективных оценок доз облучения[9].
Примечания[ | ]
- ↑ van Gent D. C., Hoeijmakers J. H., Kanaar R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection // Nat Rev Genet. — 2001. — Т. 2, № 3. — С. 196-206.
- ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Structural chromosome rearrangements in The principles of clinical cytogenetics. Eds Martha B. Keagle, Steven L.
Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
- ↑ Nielsen J, Rasmussen K. Autosomal reciprocal translocations and 13/14 translocations: a population study. Clinical genetics 1976 Sep;10(3):161-77.
- ↑ Chen W, Kalscheuer V, Tzschach A; et al. (July 2008). “Mapping translocation breakpoints by next-generation sequencing”.
Genome Res. 18 (7): 1143—9. DOI:10.1101/gr.076166.108. PMC 2493403. PMID 18326688.
- ↑ 12Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009.
- ↑ Mitelman F, Johansson B, Mertens F.
Fusion genes and rearranged genes as a linear function of chromosome aberrations in cancer. Nature genetics 2004 Apr;36(4):331-4
- ↑ Nowell P. C., Hunderford D. A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes // J Natl Cancer Inst.. — 1960. — Т. 25. — С. 85—109. — PMID 14427847.
- ↑ Zhou Y., You M.
J., Young K. H., Lin P., Lu G., Medeiros L. J., Bueso-Ramos C. E. Advances in the molecular pathobiology of B-lymphoblastic leukemia // Hum Pathol.. — 2012. — Т. 43, вып. 9. — С. 1347—1362. — PMID 22575265.
- ↑ IAEA, Cytogenetic analysis for radiation dose assessment, a manual, Technical Report Series No. 405.
International Atomic Energy Agency 2001, Vienna, Austria
Литература[ | ]
- Баранов В. С. Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. — СПб, Из-во Н-Л, 2007
- Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Из-во СО РАН, 2009.
Робертсоновские транслокации: описание, особенности и характеристики
Весь объем генетического материала заложен всего в 46 парах хромосом. А хромосомы, как известно из биологии, находятся в ядре клетки.
Здоровый человек имеет кариотип из 23 пар диплоидных хромосом. То есть 46 ХХ — хромосомный набор женщины, а 46 ХУ — мужской набор хромосом.
При разрыве какой-нибудь хромосомы, основной «носительницы» генетического кода, случаются различного рода нарушения.
Мутации присущи не только человеку. Небольшие изменения генного материала способствуют разнообразию проявления природы.
При так называемой сбалансированной транслокации изменение в хромосомах происходит без потери информации и без лишнего дублирования.
Чаще всего это случается при мейозе (делении хромосомы), кроме того, иногда части хромосом дублируются (происходит дупликация), и тогда последствия непредсказуемы. Но мы рассмотрим только робертсоновские транслокации, их особенности и последствия.
Робертсоновские транслокации — что это? Генные проблемы человечества
Вследствие разрыва хромосомы неподалеку от центромеры происходят структурные изменения в генетическом коде человека. Разрыв может быть единичным, а бывает и повторным. Одно плечо хромосомы после разрыва (чаще короткое плечо) теряется. Но попадаются случаи, когда разрыв происходит одновременно в 2 хромосомах, короткие плечи которых меняются местами.
Бывает, что подвергаются транслокации только отдельные части плеча. Но такие короткие плечи в хромосомах акроцентрического типа (в которых центромера делит хромосому на более длинное и короткое плечи) никогда не несут жизненно важной информации.
К тому же утеря таких элементов не так важна, поскольку этот наследственный материал копируется в других акроцентрических хромосомах.
Но когда отделившиеся короткие плечи срастаются с короткими плечами иного гена, а оставшиеся длинные также спаиваются между собой, то такая транслокация уже не является сбалансированной. Такие «перестановки» генетического материала — это и есть робертсоновские транслокациии.
Исследовал и описал такой вид транслокации У. Робертсон в 1916 году. И его именем и была названа аномалия. Робертсоновская транслокация может привести к развитию онкозаболевания, но может и никак не сказаться на внешнем виде и здоровье носителя. Однако ребенок в большинстве случаев, если один из родителей имеет такую транслокацию, рождается с отклонениями.
Насколько часто встречается мутация?
Благодаря усовершенствованию техники и развитию генетики как науки, сегодня можно заранее узнать, есть ли аномалии в кариотипе будущего ребенка.
Теперь появилась возможность провести статистику: насколько часто появляются генные аномалии? По современным данным, робертсоновские транслокации встречаются у одного новорожденного из тысячи.
Чаще всего диагностируется транслокация 21 хромосомы.
[/attention][attention type=yellow]
Небольшие хромосомные транслокации абсолютно ничем не угрожают самому носителю. Но когда затрагиваются важные элементы кода, ребенок может родиться мертвым или погибнуть через несколько месяцев, как, к примеру, бывает при синдроме Патау. Но синдром Патау встречается очень редко. Где-то 1 случай на 15 тысяч рождений.
В природе существуют спонтанные мутации, то есть ничем не вызванные. Но окружающая среда вносит свои коррективы в развитие генома. Некоторые факторы способствуют учащению мутационных изменений. Эти факторы принято называть мутагенными. Известны следующие факторы:
- воздействие азотистых оснований;
- чуждых ДНК биополимеров;
- прием алкоголя матерью в период беременности;
- влияние вирусов во время беременности.
Наиболее часто происходит транслокация из-за вредного воздействия облучения на организм. Влияет ультрафиолетовое излучение, протонное и рентгеновское излучение, а также гамма-лучи.
Какие хромосомы подвергаются изменениям?
Подвергаются транслокации хромосомы 13, 14, 15 и 21. Самая популярная и опасная транслокация — это робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами.
Если в результате мейоза образуется дополнительная хромосома (трисомия) у плода с такой транслокацией, ребенок родится с синдромом Дауна. Такой же прецедент возможен, если произошла робертсоновская транслокация между 15 и 21 хромосомами.
Транслокация хромосом группы D
Робертсоновская транслокация хромосом группы D затрагивает только акроцентрические хромосомы. Хромосомы 13 и 14 участвуют в транслокациях в 74% случаев и их называют несбалансированными транслокациями, которые зачастую опасных последствий для жизни не имеют.
Впрочем, есть одно обстоятельство, которое может сопутствовать подобным аномалиям.
Робертсоновская транслокация 13, 14 у мужчин может привести к нарушению фертильности такого носителя-мужчины (хромосомный набор 45 ХУ).
[attention type=green][/attention]Из-за того, что вследствие утери обоих коротких плеч вместо 2 пар хромосом чаще остается только одна, имеющая 2 длинных, гаметы такого мужчины не могут дать жизнеспособного потомства.
Такая же робертсоновская транслокация 13, 14 у женщины также снижает ее возможность родить ребенка. Месячные присутствуют у таких женщин, и все же бывали случаи, когда они рожали здоровых детей. Но статистика все же показывает, что это редкие случаи. В основном их дети нежизнеспособны.
Последствия транслокаций
Мы уже выяснили, что некоторые структурные изменения вполне нормальны и не несут угрозы. Единичная робертсоновская транслокация определяется только благодаря анализам. Но повторная транслокация в наборе хромосом следующего поколения уже опасна.
Робертсоновская транслокация 15 и 21 в сочетании с иными структурными изменениями могут быть даже плачевными. Все последствия отдельных структурных изменений кариотипа опишем более подробно. Напомним, что кариотип — это присущий индивиду набор хромосом в ядре.
Трисомии и транслокации
Кроме транслокаций, генетики выделяют такую аномалию, как трисомия в хромосоме. Трисомия означает, что кариотип плода имеет триплоидный набор одной из хромосом, вместо положенных 2 копий иногда имеет место мозаичная трисомия. То есть триплоидный набор наблюдается не во всех клетках организма.
Трисомия в сочетании с робертсоновской транслокацией приводит к очень тяжелым последствиям: таким как синдром Патау, Эдвардса и более распространенный синдром Дауна. В некоторых случаях набор таких аномалий приводит к выкидышу на ранних сроках.
Синдром Дауна. Проявления
Нужно заметить, что транслокации с участием 21 и 22 хромосом более устойчивы. Такие аномалии не приводят к летальным исходам, не являются полулетальными, но просто приводят к отклонению в развитии. Так, трисомия 21 в сочетании с робертсоновской транслокацией в кариотипе при анализе кариотипа плода — это явный «знак» синдрома Дауна, генетического заболевания.
Синдром Дауна характеризуется и физическими и умственными отклонениями. Прогноз жизни у таких людей благоприятен. Несмотря на пороки сердца и некоторые физиологические изменения скелета, их организм функционирует нормально.
Характерные признаки синдрома:
- плоское лицо;
- увеличенный язык;
- много кожи на шее, собирающейся в складки;
- клинодактилия (кривизна пальцев);
- эпикантус;
- порок сердца возможен в 40% случаев.
Люди с таким синдромом медленнее начинают ходить, произносить слова. И также учиться им сложнее, чем иным детям такого же возраста.
Все же они способны на плодотворную работу в обществе и при определенной поддержке и правильной работе с такими детьми в будущем они хорошо социализируются.
Синдром Патау
Синдром встречается реже, чем синдром Дауна, но пороков различного рода у такого ребенка очень много. Практически 80% детей с таким диагнозом погибает в течение 1 года жизни.
В 1960 году изучил эту аномалию и выяснил причины генетического сбоя Клаус Патау, хотя до него в 1657 году описал синдром Т. Бартолини. Риск подобных нарушений увеличивается у тех женщин, которые рожают ребенка после 31 года.
У таких детей многочисленные физические пороки сочетаются с тяжелым нарушением развития психомоторики. Характерны для синдрома:
- микроцефалия;
- аномальные кисти рук, часто образуются лишние пальцы;
- низко посаженные уши неправильной формы;
- заячья губа;
- короткая шея;
- узкие глаза;
- явно «запавшая» переносица;
- пороки почек и сердца;
- расщелина губы или неба;
- при беременности имеется только одна пуповинная артерия.
Небольшому числу выживших младенцев оказывается медицинская помощь. И они способны еще долго жить. Но врожденные аномалии всё-таки сказываются на характере жизни и ее непродолжительности.
Синдром Эдвардса
Трисомия хромосомы 18 на фоне транслокации приводит к синдрому Эдвардса. Этот синдром менее известен. При таком диагнозе ребенок едва доживает до полугода. Закон естественного отбора не позволит развиваться существу с многочисленными отклонениями.
В целом количество различных пороков при синдроме Эдвардса — около 150. Наличествуют пороки развития кровеносных сосудов, сердца, внутренних органов. Всегда присутствует у таких новорожденных гипоплазия мозжечка. Возможны аномалии строения пальцев рук. Очень часто проявляется такая отличительная аномалия, как деформация стопы.
Какие анализы определяют аномалии в период внутриутробного развития?
Для проведения анализа на кариотип плода необходимо получить материал – клетки плода.
Анализов несколько. Осветим, как это все происходит.
1. Биопсия ворсин хориона. Проводится анализ на 10 неделе. Эти ворсины — являются непосредственной частицей плаценты. Эта частица биологического материала все расскажет о будущем плоде.
2. Амниоцентез. С помощью иглы берется несколько клеток плода и амниотическая жидкость. Они берутся чаще всего на 16 неделе беременности, и через несколько недель пара может получить детальные сведения о благополучии ребенка.
[/attention][attention type=red]
На такой анализ направляются матери, у которых риск родить ребенка с отклонениями повышен. Обычно на генетический анализ направляют те пары, у которых:
1) были беспричинные выкидыши;
2) пара долго не могла зачать ребенка;
3) в роду присутствовали связи близкородственного характера.
Такие молодые люди, возможно, имеют робертсоновские транслокации какой-то хромосомы. И поэтому они должны заранее сделать анализ на свой кариотип, чтобы знать, какие есть шансы выносить и родить здорового ребенка.
Хромосомные транслокации
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Что такое хромосомные транслокации?
Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей.
Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей.
[attention type=yellow][/attention]Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома.
В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца.
Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.
[/attention][attention type=green]
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Что такое транслокация?
Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:
- А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
- Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца
Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.
Реципрокные транслокации
Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами
Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация
две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах
Робертсоновские транслокации
Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы
Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация
две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары
Почему возникают транслокации?
Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными.
Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.
Когда это может приводить к проблемам?
В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.
Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.
Несбалансированные транслокации
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.
Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.
Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.
Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?
- Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
- Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
- Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
- Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
- Возможно самопроизвольное прерывание беременности.
Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так.
Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.
Диагностика хромосомных транслокаций
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием.
Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком.
Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Какое отношение это имеет к другим членам семьи?
Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации.
Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям.
Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
[attention type=red][/attention]Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи.
В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.
Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Что важно помнить
- Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
- Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
- Транслокацию нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
- Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
- Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.
Транслокация
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20
Транслока́ция — тип хромосомных мутаций, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.
Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч.
Транслокации, также как и другие хромосомные перестройки, играют роль в видообразовании, в снижении фертильности, в онкологических и врождённых наследственных заболеваниях. Различные транслокации в соматических клетках приводят к развитию лимфом, сарком, лейкозов.
Возникновение транслокаций[ | ]
Для формирования транслокации необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации: неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором паралогичной вместо гомологичной последовательности ДНК при репарации двунитевого разрыва ДНК путём гомологичной рекомбинации. Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия экзогенными факторами, такими как ионизирующее излучение или химиотерапия, а также вследствие воздействия на ДНК эндогенно образующимися свободными радикалами. Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов во время специфической соматической V(D)J рекомбинации. Двунитевой разрыв ДНК может также возникнуть в клетке, если репликационная вилка встретит какое-либо препятствие, например, в виде однонитевого разрыва ДНК или ДНК-аддукта[1].
Обозначение транслокаций[ | ]
В медицинской генетике для обозначения транслокаций используют Международную систему по цитогенетической номенклатуре человека (The International System for Human Cytogenetic Nomenclature — ISCN). Запись t(A;B)(p1;q2) обозначает транслокацию между хромосомами А и В.
Информация во вторых скобках даётся дополнительно для локализации точек разрыва внутри хромосомы А и В соответственно. Буква p означает короткое плечо хромосомы, буква q — длинное плечо, цифры после p и q относятся к нумерации хромосомных бэндов.
Для Робертсоновских транслокаций используется сокращение der или rob, например, der(13;14)(q10;q10) или rob(13;14)(q10;q10).
Реципрокные транслокации[ | ]
Реципрокные транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции, частота носительства варьирует от 1/1300 до 1/700[2][3].
Носители реципрокных транслокаций, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе.
Примерно пять процентов носителей сбалансированных транслокаций имеют врождённые аномалии развития и/или задержку развития, причём в половине таких случаев наблюдается умственная отсталость.
[attention type=yellow][/attention]Чаще всего патология связана с тем, что точка разрыва находится внутри гена или внутри его регуляторных последовательностей[4].
Аномальный фенотип может формироваться также за счёт изменения экспрессии гена за счёт так называемого эффекта положения.
Робертсоновские транслокации[ | ]
Основная статья: Робертсоновская транслокация
Кариотип при «семейном» синдроме Дауна
Робертсоновские транслокации получили своё название по имени американского исследователя Уильяма Робертсона (W. R. B. Robertson; 1881—1941), впервые описавшего такие перестройки в 1916 году при изучении кариотипов близких видов саранчовых[5].
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорождённых.
[/attention][attention type=green]
Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы.
В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно Робертсоновская транслокация с участием 21-й хромосомы, приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом.
Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга.
Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.
Роль транслокаций в онкологических заболеваниях[ | ]
В настоящее время описано около 500 рекуррентных сбалансированных хромосомных перестроек, специфически связанных с различными онкологическими заболеваниями[6]. Большую часть этих перестроек представляют реципрокные транслокации.
Изучение онкоспецифичных сбалансированных хромосомных аномалий на молекулярном уровне показало, что в их результате происходит либо дерегуляция гена (обычно повышенная экспрессия), находящегося около одной из точек разрыва, либо образуется гибридный ген из частей двух генов, ранее находившихся на разных хромосомах.
Филадельфийская хромосома[ | ]
Первой описанной структурной геномной перестройкой в соматических клетках, которая вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение — Ph.
Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл (P. Nowell) и Д. Хангерфорд (D. Hungerford), сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в лейкоцитах двух больных хроническим миелолейкозом[7].
Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелолейкоза. Также эта мутация является одной из самых распространённых при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых[8].
[attention type=red][/attention]В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) ген ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) из хромосомы 9 (участок q34) объединяется с участком BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22 (участок q11).
В новый химерный белок BCR-ABL входит участок белка ABL1, обладающий тирозинкиназной активностью, этой активностью обладает и химерный белок. В норме тирозинкиназы являются медиаторами, активируемыми связыванием факторов роста с мембранными рецепторными белками и передающими сигнал к делению на ядро, но BCR-ABL является постоянно активной формой и вызывает безудержное деление клетки[5].
Транслокации в биологической дозиметрии[ | ]
В результате воздействия ионизирующего излучения в клетках образуются двунитевые разрывы ДНК, неправильная репарация которых приводит к формированию целого спектра хромосомных нарушений, включая транслокации. Количество хромосомных аберраций строго зависит от типа ионизирующего излучения, его дозы и мощности.
Это обусловило возможность определения дозы облучения по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови или клетках костного мозга, так называемую биологическую дозиметрию.
Сбалансированные транслокации беспрепятственно передаются дочерним клеткам при митозе, их частота не меняется с течением времени, поэтому их частота в лимфоцитах может служить для ретроспективных оценок доз облучения[9].
Примечания[ | ]
- ↑ van Gent D. C., Hoeijmakers J. H., Kanaar R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection // Nat Rev Genet. — 2001. — Т. 2, № 3. — С. 196-206.
- ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Structural chromosome rearrangements in The principles of clinical cytogenetics. Eds Martha B. Keagle, Steven L.
Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
- ↑ Nielsen J, Rasmussen K. Autosomal reciprocal translocations and 13/14 translocations: a population study. Clinical genetics 1976 Sep;10(3):161-77.
- ↑ Chen W, Kalscheuer V, Tzschach A; et al. (July 2008). “Mapping translocation breakpoints by next-generation sequencing”.
Genome Res. 18 (7): 1143—9. DOI:10.1101/gr.076166.108. PMC 2493403. PMID 18326688.
- ↑ 12Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009.
- ↑ Mitelman F, Johansson B, Mertens F.
Fusion genes and rearranged genes as a linear function of chromosome aberrations in cancer. Nature genetics 2004 Apr;36(4):331-4
- ↑ Nowell P. C., Hunderford D. A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes // J Natl Cancer Inst.. — 1960. — Т. 25. — С. 85—109. — PMID 14427847.
- ↑ Zhou Y., You M.
J., Young K. H., Lin P., Lu G., Medeiros L. J., Bueso-Ramos C. E. Advances in the molecular pathobiology of B-lymphoblastic leukemia // Hum Pathol.. — 2012. — Т. 43, вып. 9. — С. 1347—1362. — PMID 22575265.
- ↑ IAEA, Cytogenetic analysis for radiation dose assessment, a manual, Technical Report Series No. 405.
International Atomic Energy Agency 2001, Vienna, Austria
Литература[ | ]
- Баранов В. С. Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. — СПб, Из-во Н-Л, 2007
- Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. — Новосибирск: Из-во СО РАН, 2009.
Робертсоновские транслокации: описание, особенности и характеристики
Весь объем генетического материала заложен всего в 46 парах хромосом. А хромосомы, как известно из биологии, находятся в ядре клетки.
Здоровый человек имеет кариотип из 23 пар диплоидных хромосом. То есть 46 ХХ — хромосомный набор женщины, а 46 ХУ — мужской набор хромосом.
При разрыве какой-нибудь хромосомы, основной «носительницы» генетического кода, случаются различного рода нарушения.
Мутации присущи не только человеку. Небольшие изменения генного материала способствуют разнообразию проявления природы.
При так называемой сбалансированной транслокации изменение в хромосомах происходит без потери информации и без лишнего дублирования.
Чаще всего это случается при мейозе (делении хромосомы), кроме того, иногда части хромосом дублируются (происходит дупликация), и тогда последствия непредсказуемы. Но мы рассмотрим только робертсоновские транслокации, их особенности и последствия.
Робертсоновские транслокации — что это? Генные проблемы человечества
Вследствие разрыва хромосомы неподалеку от центромеры происходят структурные изменения в генетическом коде человека. Разрыв может быть единичным, а бывает и повторным. Одно плечо хромосомы после разрыва (чаще короткое плечо) теряется. Но попадаются случаи, когда разрыв происходит одновременно в 2 хромосомах, короткие плечи которых меняются местами.
Бывает, что подвергаются транслокации только отдельные части плеча. Но такие короткие плечи в хромосомах акроцентрического типа (в которых центромера делит хромосому на более длинное и короткое плечи) никогда не несут жизненно важной информации.
К тому же утеря таких элементов не так важна, поскольку этот наследственный материал копируется в других акроцентрических хромосомах.
Но когда отделившиеся короткие плечи срастаются с короткими плечами иного гена, а оставшиеся длинные также спаиваются между собой, то такая транслокация уже не является сбалансированной. Такие «перестановки» генетического материала — это и есть робертсоновские транслокациии.
Исследовал и описал такой вид транслокации У. Робертсон в 1916 году. И его именем и была названа аномалия. Робертсоновская транслокация может привести к развитию онкозаболевания, но может и никак не сказаться на внешнем виде и здоровье носителя. Однако ребенок в большинстве случаев, если один из родителей имеет такую транслокацию, рождается с отклонениями.
Насколько часто встречается мутация?
Благодаря усовершенствованию техники и развитию генетики как науки, сегодня можно заранее узнать, есть ли аномалии в кариотипе будущего ребенка.
Теперь появилась возможность провести статистику: насколько часто появляются генные аномалии? По современным данным, робертсоновские транслокации встречаются у одного новорожденного из тысячи.
Чаще всего диагностируется транслокация 21 хромосомы.
[/attention][attention type=yellow]
Небольшие хромосомные транслокации абсолютно ничем не угрожают самому носителю. Но когда затрагиваются важные элементы кода, ребенок может родиться мертвым или погибнуть через несколько месяцев, как, к примеру, бывает при синдроме Патау. Но синдром Патау встречается очень редко. Где-то 1 случай на 15 тысяч рождений.
В природе существуют спонтанные мутации, то есть ничем не вызванные. Но окружающая среда вносит свои коррективы в развитие генома. Некоторые факторы способствуют учащению мутационных изменений. Эти факторы принято называть мутагенными. Известны следующие факторы:
- воздействие азотистых оснований;
- чуждых ДНК биополимеров;
- прием алкоголя матерью в период беременности;
- влияние вирусов во время беременности.
Наиболее часто происходит транслокация из-за вредного воздействия облучения на организм. Влияет ультрафиолетовое излучение, протонное и рентгеновское излучение, а также гамма-лучи.
Какие хромосомы подвергаются изменениям?
Подвергаются транслокации хромосомы 13, 14, 15 и 21. Самая популярная и опасная транслокация — это робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами.
Если в результате мейоза образуется дополнительная хромосома (трисомия) у плода с такой транслокацией, ребенок родится с синдромом Дауна. Такой же прецедент возможен, если произошла робертсоновская транслокация между 15 и 21 хромосомами.
Транслокация хромосом группы D
Робертсоновская транслокация хромосом группы D затрагивает только акроцентрические хромосомы. Хромосомы 13 и 14 участвуют в транслокациях в 74% случаев и их называют несбалансированными транслокациями, которые зачастую опасных последствий для жизни не имеют.
Впрочем, есть одно обстоятельство, которое может сопутствовать подобным аномалиям.
Робертсоновская транслокация 13, 14 у мужчин может привести к нарушению фертильности такого носителя-мужчины (хромосомный набор 45 ХУ).
[attention type=green][/attention]Из-за того, что вследствие утери обоих коротких плеч вместо 2 пар хромосом чаще остается только одна, имеющая 2 длинных, гаметы такого мужчины не могут дать жизнеспособного потомства.
Такая же робертсоновская транслокация 13, 14 у женщины также снижает ее возможность родить ребенка. Месячные присутствуют у таких женщин, и все же бывали случаи, когда они рожали здоровых детей. Но статистика все же показывает, что это редкие случаи. В основном их дети нежизнеспособны.
Последствия транслокаций
Мы уже выяснили, что некоторые структурные изменения вполне нормальны и не несут угрозы. Единичная робертсоновская транслокация определяется только благодаря анализам. Но повторная транслокация в наборе хромосом следующего поколения уже опасна.
Робертсоновская транслокация 15 и 21 в сочетании с иными структурными изменениями могут быть даже плачевными. Все последствия отдельных структурных изменений кариотипа опишем более подробно. Напомним, что кариотип — это присущий индивиду набор хромосом в ядре.
Трисомии и транслокации
Кроме транслокаций, генетики выделяют такую аномалию, как трисомия в хромосоме. Трисомия означает, что кариотип плода имеет триплоидный набор одной из хромосом, вместо положенных 2 копий иногда имеет место мозаичная трисомия. То есть триплоидный набор наблюдается не во всех клетках организма.
Трисомия в сочетании с робертсоновской транслокацией приводит к очень тяжелым последствиям: таким как синдром Патау, Эдвардса и более распространенный синдром Дауна. В некоторых случаях набор таких аномалий приводит к выкидышу на ранних сроках.
Синдром Дауна. Проявления
Нужно заметить, что транслокации с участием 21 и 22 хромосом более устойчивы. Такие аномалии не приводят к летальным исходам, не являются полулетальными, но просто приводят к отклонению в развитии. Так, трисомия 21 в сочетании с робертсоновской транслокацией в кариотипе при анализе кариотипа плода — это явный «знак» синдрома Дауна, генетического заболевания.
Синдром Дауна характеризуется и физическими и умственными отклонениями. Прогноз жизни у таких людей благоприятен. Несмотря на пороки сердца и некоторые физиологические изменения скелета, их организм функционирует нормально.
Характерные признаки синдрома:
- плоское лицо;
- увеличенный язык;
- много кожи на шее, собирающейся в складки;
- клинодактилия (кривизна пальцев);
- эпикантус;
- порок сердца возможен в 40% случаев.
Люди с таким синдромом медленнее начинают ходить, произносить слова. И также учиться им сложнее, чем иным детям такого же возраста.
Все же они способны на плодотворную работу в обществе и при определенной поддержке и правильной работе с такими детьми в будущем они хорошо социализируются.
Синдром Патау
Синдром встречается реже, чем синдром Дауна, но пороков различного рода у такого ребенка очень много. Практически 80% детей с таким диагнозом погибает в течение 1 года жизни.
В 1960 году изучил эту аномалию и выяснил причины генетического сбоя Клаус Патау, хотя до него в 1657 году описал синдром Т. Бартолини. Риск подобных нарушений увеличивается у тех женщин, которые рожают ребенка после 31 года.
У таких детей многочисленные физические пороки сочетаются с тяжелым нарушением развития психомоторики. Характерны для синдрома:
- микроцефалия;
- аномальные кисти рук, часто образуются лишние пальцы;
- низко посаженные уши неправильной формы;
- заячья губа;
- короткая шея;
- узкие глаза;
- явно «запавшая» переносица;
- пороки почек и сердца;
- расщелина губы или неба;
- при беременности имеется только одна пуповинная артерия.
Небольшому числу выживших младенцев оказывается медицинская помощь. И они способны еще долго жить. Но врожденные аномалии всё-таки сказываются на характере жизни и ее непродолжительности.
Синдром Эдвардса
Трисомия хромосомы 18 на фоне транслокации приводит к синдрому Эдвардса. Этот синдром менее известен. При таком диагнозе ребенок едва доживает до полугода. Закон естественного отбора не позволит развиваться существу с многочисленными отклонениями.
В целом количество различных пороков при синдроме Эдвардса — около 150. Наличествуют пороки развития кровеносных сосудов, сердца, внутренних органов. Всегда присутствует у таких новорожденных гипоплазия мозжечка. Возможны аномалии строения пальцев рук. Очень часто проявляется такая отличительная аномалия, как деформация стопы.
Какие анализы определяют аномалии в период внутриутробного развития?
Для проведения анализа на кариотип плода необходимо получить материал – клетки плода.
Анализов несколько. Осветим, как это все происходит.
1. Биопсия ворсин хориона. Проводится анализ на 10 неделе. Эти ворсины — являются непосредственной частицей плаценты. Эта частица биологического материала все расскажет о будущем плоде.
2. Амниоцентез. С помощью иглы берется несколько клеток плода и амниотическая жидкость. Они берутся чаще всего на 16 неделе беременности, и через несколько недель пара может получить детальные сведения о благополучии ребенка.
[/attention][attention type=red]
На такой анализ направляются матери, у которых риск родить ребенка с отклонениями повышен. Обычно на генетический анализ направляют те пары, у которых:
1) были беспричинные выкидыши;
2) пара долго не могла зачать ребенка;
3) в роду присутствовали связи близкородственного характера.
Такие молодые люди, возможно, имеют робертсоновские транслокации какой-то хромосомы. И поэтому они должны заранее сделать анализ на свой кариотип, чтобы знать, какие есть шансы выносить и родить здорового ребенка.
Хромосомные транслокации
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Что такое хромосомные транслокации?
Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей.
Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей.
[attention type=yellow][/attention]Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома.
В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца.
Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.
[/attention][attention type=green]
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Что такое транслокация?
Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:
- А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
- Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца
Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.
Реципрокные транслокации
Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами
Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация
две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах
Робертсоновские транслокации
Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы
Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация
две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары
Почему возникают транслокации?
Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными.
Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.
Когда это может приводить к проблемам?
В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.
Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.
Несбалансированные транслокации
Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.
Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.
Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.
Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?
- Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
- Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
- Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
- Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
- Возможно самопроизвольное прерывание беременности.
Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так.
Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.
Диагностика хромосомных транслокаций
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием.
Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком.
Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Какое отношение это имеет к другим членам семьи?
Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации.
Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям.
Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
[attention type=red][/attention]Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи.
В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.
Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Что важно помнить
- Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
- Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
- Транслокацию нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
- Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
- Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.